Multimodale
Hämoadsorption

Entzündung als zentraler Treiber kritischer Erkrankungen

Entzündung ist eine schützende Wirtsantwort auf Infektionen oder Gewebeschäden. Bei der Sepsis wird diese Reaktion dysreguliert und kann zu Endothelschäden, Kreislaufdysfunktion und Multiorganversagen beitragen. Der septische Schock stellt die schwerste Form dieses Krankheitsbilds dar.

Zu den wichtigsten Treibern dieser dysregulierten Reaktion zählt das Endotoxin bzw. Lipopolysaccharid (LPS), ein struktureller Bestandteil der äußeren Membran gramnegativer Bakterien. Endotoxin kann über verschiedene Wege in den Blutkreislauf gelangen, darunter bakterielle Infektionen wie Pneumonie, intraabdominelle Infektionen, Harnwegsinfektionen und Blutbahninfektionen. Darüber hinaus kann es im Kontext größerer chirurgischer Eingriffe oder traumatischer Verletzungen über eine erhöhte intestinale Permeabilität mit anschließender Translokation aus dem Darmlumen in den Blutkreislauf eintreten. Im letzteren Fall kann eine durch kritische Erkrankungen, Ischämie-Reperfusion oder Infektionen verursachte Störung der Darmbarriere die Translokation von Endotoxin in den Blutkreislauf begünstigen.

Überschüssige Zytokine TNF-α, IL-6 und andere Entzündungsmediatoren im Blutkreislauf

Sobald Endotoxin in den Blutkreislauf gelangt, kann es angeborene Immunwege aktivieren, darunter die Toll-like-Rezeptor-4-Signalkaskade, und zur Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie den Zytokinen TNF-α und IL-6 beitragen. Bei übermäßiger Ausprägung kann diese Reaktion zu Vasodilatation, erhöhter Gefäßpermeabilität, hämodynamischer Instabilität, eingeschränkter Gewebedurchblutung und fortschreitendem Organversagen führen.

Der ungedeckte Bedarf in der extrakorporalen Blutreinigung

Potenzielle therapeutische Ziele bei Sepsis und multiplem Organversagen sind bakterielle Endotoxine (Lipopolysaccharide), Zelltrümmer (DAMP) und ein Überschuss an Entzündungsregulatoren (Zytokine).

Eine spezifische Pharmakotherapie, die auf diese Ziele ausgerichtet ist, ist entweder unwirksam oder mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden. Daher übernehmen Methoden zur direkten (extrakorporalen) Entfernung dieser Verbindungen aus dem Körper eine zunehmend führende Rolle in der Kombinationstherapie dieser Zustände. Bestehende Technologien beeinflussen jedoch jeweils nur einen Teil des Prozesses, anstatt einen umfassenden Wirkansatz zu verfolgen.

Poröse, nicht-selektive Adsorbentien werden eingesetzt, um überschüssige Zytokine und Zelltrümmer (DAMP) zu entfernen. Die Molekularstruktur von LPS verhindert jedoch dessen Bindung durch solche Adsorbentien. Zur Entfernung von LPS werden oberflächenmodifizierte Materialien mit immobilisierten selektiven Liganden eingesetzt. Adsorbentien dieser Bauart besitzen jedoch nicht die mesoporöse Struktur, die für die Absorption eines Zytokin-Überschusses erforderlich wäre.

Multimodale Hämoadsorption der nächsten Generation

Um diesem ungedeckten Bedarf zu begegnen, entwickelte Efferon einen multimodalen Hämoadsorptionsansatz. Die multimodale Hämoadsorption ist ein extrakorporales Blutpurifikationsverfahren, das darauf ausgelegt ist, direkt im Blutkreislauf zu wirken, wo die dysregulierte Entzündungsreaktion klinisch relevant wird. Efferon LPS-Adsorber ist der erste multimodale Adsorber, der gleichzeitig sowohl die Ursache überschüssiger Entzündung bzw. LPS, als auch überschüssige Entzündungsmoleküle aus dem Blutkreislauf entfernt.

Während das Blut das Gerät durchströmt, trifft es auf speziell entwickelte Polymerkügelchen mit einem multimodalen Design:

• Auf der Oberfläche ist ein selektiver Ligand so konzipiert, dass er Endotoxin durch hochaffine Wechselwirkungen bindet.
• Innerhalb der porösen Struktur ermöglichen die Kügelchen die Adsorption zirkulierender Entzündungsmediatoren, einschließlich Zytokinen.

1. Komponente: Hypervernetzte Polystyrolmatrix

Die Matrix besteht aus einem synthetischen Polymer mit einer rigiden, dreidimensionalen porösen Struktur. Diese erstmals von Davankov und Tsyurupa entwickelten und charakterisierten Materialien zeichnen sich durch eine außergewöhnlich hohe Porosität aus, mit einer spezifischen Oberfläche von 700–900 m²/g, weit über der der meisten organischen Polymere. Zudem weisen sie eine geringe Thrombogenität auf. Ihre innere Struktur umfasst große geschlossene Poren mit Durchmessern von bis zu 100 nm, die durch ein Netzwerk deutlich engerer Kanäle miteinander verbunden sind, welche die gesamte Matrix durchziehen.

Die Adsorption von Zytokinen in den Poren erfolgt nach einem unspezifischen Mechanismus und ist ein reversibler Gleichgewichtsprozess. Infolgedessen ist der Entfernungsgrad bei Proteinen, die initial in höherer Konzentration vorliegen, entsprechend höher. Im Verlauf der Hämoperfusion durch solche Adsorbentien nimmt die Zytokin-Clearance daher mit der Zeit ab. Ein solcher Mechanismus eignet sich dazu, die Spitzenkonzentrationen dieser wichtigen Entzündungsmediatoren zu reduzieren, während die Spiegel oberhalb von null gehalten werden. Dieser Ansatz führt nicht zu einer vollständigen Erschöpfung der Zytokine, sondern moduliert vielmehr deren Konzentrationen und führt das Immunsystem schrittweise zurück in einen Zustand der Homöostase.

2. Komponente: Synthetischer Ligand für das Lipid

Die Oberfläche des Sorbents verfügt über einen speziell entwickelten Liganden, der LPS durch hochaffine Wechselwirkungen bindet.

Der Efferon-Ansatz löst dieses Problem durch die starke, irreversible Bindung des Liganden anstelle der Filtration. Laborexperimente verdeutlichen den Unterschied klar: Ein herkömmliches Filtermaterial hinterließ erhöhte LPS-Spiegel im Blut. Als dasselbe Material jedoch mit spezifischen Liganden ausgestattet wurde, hat es das LPS so effektiv gebunden, dass dessen Konzentration weit unter klinisch relevante Werte sank.