Efferon®-Adsorber basieren auf einer proprietären Technologie, die in internationalen Patenten entwickelt und offenbart wurde [1].
Wie war es früher?
LPS-selektive Adsorbentien verfügen nicht über die erforderlichen Poren mit dem erforderlichen Durchmesser und der erforderlichen Morphologie, um überschüssige Zytokine und andere exogene und endogene Toxine wirksam zu entfernen.
Die poröse Struktur nicht-selektiver Adsorbentien ermöglicht keine effiziente Entfernung von Assoziaten und Mizellen von Lipopolysacchariden aus dem Vollblut.
Was ist das Neue an die
Efferon®-LPS-Hämoadsorption?
Die erste Komponente des Adsorbers ist eine hypervernetzte Polystyrolmatrix.
Polymere dieser Struktur wurden erstmals von Davankov und Tsyurupa erhalten und beschrieben [3-4]. Ihre besonderen Merkmale sind der für andere organische Polymermaterialien unerreichbare Porositätsgrad (spezifische Oberfläche von 700-900 m2/g) und die aufgrund ihrer Struktur geringe Thrombogenität. Große geschlossene Hohlräume in ihrem Volumen können einen Durchmesser von bis zu 100 nm erreichen, und die Kanäle, die die Matrix durchdringen, sind viel kleiner. Diese Struktur ermöglicht einen schnellen Stofftransport kleiner und mittlerer Proteine (darunter DAMP, IL-6, IL-1b und andere Zytokine) und verhindert den Verlust größerer Proteine wie Albumin (66 kDa).
Die Adsorption von Zytokinen in den Poren erfolgt nach einem unspezifischen Mechanismus (hydrophobe und Van-der-Waals-Wechselwirkungen) und ist ein reversibler Gleichgewichtsprozess. Infolgedessen ist der Grad der Entfernung für das Protein, das ursprünglich in einer höheren Konzentration vorhanden war, höher [5]. Im Verlauf der Hämoperfusion durch solche Adsorbentien nimmt die Zytokinklarierung daher mit der Zeit ab. Ein solcher Mechanismus ist geeignet, um die Spitzenkonzentrationen dieser wichtigen Entzündungsmediatoren zu reduzieren und gleichzeitig die Werte über Null zu halten.
SEM picture of polymeric adsorbent
Die zweite Komponente des Adsorbers ist ein synthetischer Ligand für den Lipid-A-Anteil des Lipopolysaccharids, der kovalent an der Oberfläche einer hypervernetzten Polystyrolmatrix immobilisiert ist.
Die Bindung des Liganden an Glucosaminphosphatreste und hydrophobe Acylsubstituenten des LPS-Moleküls erfolgt nach einem Mechanismus, der der Bindung des LPS-Moleküls an mit Lysinresten angereichertes Polymyxin B ähnelt [6].
Das Molekulargewicht von monomerem LPS variiert zwischen 2,5 und 70 kDa und liegt in der Regel im Bereich von 10 bis 20 kDa. Die Größe von LPS-Verbindungen mit Blutplasmaproteinen und Kationen Ca2+ und Mg2+ erreicht Größenordnungen von bis zu 1.000.000 kDa [7].
Strategien zur Entfernung von LPS aus dem Blut, die auf der Adsorption in Poren mit einem bestimmten Durchmesser basieren, sind nicht in der Lage, dessen Konzentration unter therapeutisch signifikante Werte zu senken. Im Gegenteil, die Bindung von LPS an den Affinitätsliganden ist ein irreversibler Prozess. Bench-Experimente zeigen [8], dass die Restkonzentration von LPS in Rinderblut nach Perfusion durch unmodifiziertes hypervernetztes Polystyrol nur auf 0,3–0,5 EU/ml sinkt (solch hohe Werte sind mit schwerer Endotoxämie verbunden), während mit LPS-bindendem Liganden modifiziertes Sorptionsmittel die LPS-Konzentration unter kritische Werte (weniger als 0,05 EU/ml) senkt.
Was ist das Ergebnis?
1. Bessonov I.V., Morozov A.S., Kopitsyna M.N. // Ein polymeres Sorptionsmittel, dessen Herstellung und Verwendung, Patent Nr. WO2018217137, 2018.
2. Magomedov M.A., Kim T.G., Masolitin S.V., Yaralian A.V., Kalinin E.Yu., Pisarev V.M. // Verwendung eines Sorptionsmittels auf Basis eines hypervernetzten Styrol-Divinylbenzol-Copolymers mit immobilisiertem LPS-selektivem Liganden in der Hämoperfusion zur Behandlung von Patienten mit septischem Schock. Allgemeine Reanimatologie. 2020;16(6):31-53.
3. Davankov V.A., Rogozhin S.V., Tsjurupa M.P. // Macronet-Polystyrolstrukturen für Ioniten und Verfahren zu ihrer Herstellung, Patent Nr. US3729457A, 1973.
4. Davankov V.A., Tsyurupa M.P. // Struktur und Eigenschaften von hypervernetztem Polystyrol – dem ersten Vertreter einer neuen Klasse von Polymernetzwerken. Reaktive Polymere. 1990;13(1-2):27-42.
5. Honore P.M. et al. // Cytokine removal in human septic shock: Where are we and where are we going? Annals of intensive care. 2019;9(1):56.
6. David S.A. // Towards a rational development of anti‐endotoxin agents: novel approaches to sequestration of bacterial endotoxins with small molecules. Journal of Molecular Recognition. 2001;14(6):370-387.
7. Caroff M., Karibian D. // Struktur bakterieller Lipopolysaccharide. Carbohydrate Research. 2003;338(23):2431-2447.
8. Morozov A.S. et al. // Ein selektives Sorptionsmittel zur Entfernung bakterieller Endotoxine aus dem Blut. Russian Journal of Physical Chemistry A, 2016;90(12):2465-2470.
